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RNA结合蛋白参与基因表达过程中的几乎各个步骤，决定了细胞中各种RNA分子的命运与功能[1]。越来越多的证据显示RNA结合蛋白在肿瘤发生发展中发挥重要作用[2]。但是，它们在肿瘤中的具体功能和作用途径以及针对它们的靶向策略尚不十分清楚。神经胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种高度致死的常见原发性脑肿瘤。尽管通常采取了手术、放射和化学治疗，但是患者预后情况在国内外都不理想，5年生存率低至5.1%[3]。因此，发现并鉴定神经胶质母细胞瘤发生的关键分子与通路，将有助于改善早期诊断与临床治疗的效果。

2022年4月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠静毅研究员、中国科学院上海营养与健康研究所王泽峰研究员以及复旦大学上海医学院附属华山医院杨柳松主任医师领导的团队在The Journal of Clinical Investigation杂志上发表题为Upregulated YB-1 protein promotes glioblastoma growth through a YB-1/CCT4/mLST8/mTOR pathway的研究论文。该工作发现RNA结合蛋白YB-1在神经胶质母细胞瘤中的高表达打破细胞中蛋白质稳态平衡，揭示了其激活mTORC1和mTORC2通路的作用途径，并发现竞争性RNA寡核苷酸可以通过靶向YB-1在体外与体内抑制神经胶质母细胞瘤生长。

在这项研究中，作者采用多组学的研究手段，利用神经胶质母细胞瘤细胞系、病人来源的肿瘤干细胞株以及异种移植小鼠模型，发现YB-1蛋白以直接结合RNA或间接的方式通过多种途径破坏细胞中的蛋白质稳态平衡从而促进神经胶质母细胞瘤体外与体内生长。YB-1能够结合CCT/TRiC蛋白分子伴侣复合物成员CCT4 mRNA的5’ UTR促进其翻译，CCT4进而促进mTORC1和mTORC2共同组分mLST8的蛋白质折叠，使其免于被溶酶体降解，最终激活mTORC1和mTORC2信号转导途径。此外，作者还发现YB-1蛋白可以结合自身mRNA的5’ UTR促进翻译，构成了一个其自身激活的正反馈通路。在临床样本中，YB-1蛋白水平在癌旁组织中表达很低，在癌组织中的高表达与CCT4和mLST8蛋白水平以及mTOR的激活呈正相关，并与患者的生存呈显著负相关。因此，作者发现了一个之前未知可以促进神经胶质母细胞瘤生长的YB-1/CCT4/mLST8/mTOR通路。

值得一提的是，利用惠静毅团队与合作团队前期对YB-1-RNA相互作用特性和结构基础的研究成果[4-6]，作者们设计了带有YB-1结合基序的RNA decoy寡核苷酸。结果显示，这类竞争性的寡核苷酸通过靶向YB-1蛋白不仅抑制了CCT4/mLST8/mTOR轴激活，并有效地减少了神经胶质母细胞瘤干细胞的自我更新和增殖以及小鼠体内成瘤能力，并延长了小鼠存活时间。说明利用RNA decoy靶向RNA结合蛋白与RNA之间的特异相互作用可以有效地阻碍RNA结合蛋白的功能。综上所述，这项工作发现了RNA结合蛋白YB-1是神经胶质母细胞瘤的一个潜在靶标，并为今后靶向YB-1及其下游mTOR通路的临床应用提供了策略。

YB-1/CCT4/mLST8/mTOR通路促进神经胶质母细胞瘤生长

中科院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生王金柱、刘慧和王伟康、朱弘硕士和上海市脑科学与脑智能研究中心攸璞博士为该论文共同第一作者；中科院分子细胞科学卓越创新中心惠静毅研究员、中国科学院上海营养与健康研究所王泽峰研究员以及复旦大学上海医学院附属华山医院神经外科杨柳松主任医师为共同通讯作者；本研究得到汪秀星、施裕丰、张弩、黄超兰、曾嵘、黄旲、李开诚等教授们以及华山医院同仁们的大力支持。

https://www.jci.org/articles/view/146536

参考文献

1. Hentze MW, et al. A brave new world of RNA-binding proteins.Nat Rev Mol Cell Biol.2018, 19: 327–341.

2. Pereira B, et al. RNA-binding proteins in cancer: old players and new actors.Trends Cancer. 2017, 3: 506–528.

3. Vogelbaum MA, Iannotti CA. Convection-enhanced delivery of therapeutic agents into the brain.Handb Clin Neurol. 2012, 104: 355–362.

4. Wei WJ, et al. YB-1 binds to CAUC motifs and stimulates exon inclusion by enhancing the recruitment of U2AF to weak polypyrimidine tracts.Nucleic Acids Res. 2012, 40: 8622–8636.

5. Wu SL, et al. Genome-wide analysis of YB-1-RNA interactions reveals a novel role of YB-1 in miRNA processing in glioblastoma multiforme.Nucleic Acids Res. 2015, 43: 8516–8528.

6. Yang XJ, et al. Crystal structure of a Y-box binding protein 1 (YB-1)-RNA complex reveals key features and residues interacting with RNA.J Biol Chem. 2019, 294: 10998–11010.

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